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病例資料

患者，男，58歲，因“咳嗽、咳痰1個(gè)多月”于2013-10-18就診?；颊哂?013年9月出現咳嗽、咳痰，痰白色黏稠，無(wú)痰血。入院后，完善相關(guān)檢查。2013-10-26胸部CT(圖1):右上肺后段分葉狀結節，首先考慮周?chē)头伟?，建議結合穿刺活檢?？v隔及雙肺門(mén)未見(jiàn)明顯的腫大淋巴結。2013-10-29CT引導下穿刺活檢提示：（右肺上葉）非小細胞癌。支氣管鏡、腹部CT、骨ECT及顱腦MRI未見(jiàn)轉移病灶。腫瘤標志物、心肺功能未見(jiàn)異常。初步診斷：右肺上葉非小細胞癌，周?chē)?，cT1N0M0,IA期。

圖1.2013-10-26胸部增強CT可見(jiàn)右肺腫瘤

第一次MDT討論：患者早期肺癌，首次如何治療？

影像科：右肺上葉肺門(mén)旁可見(jiàn)一大小約2.8cm×2.6cm的分葉狀結節影，內密度大致均勻，增強后呈中等度強化，右肺上葉支氣管顯示狹窄閉塞，其外側見(jiàn)片狀模糊影，首先考慮右肺中央型肺癌伴右上肺阻塞性炎癥；右肺門(mén)數枚小淋巴結顯示，形態(tài)較飽滿(mǎn)。影像分期：T1cNOM0。

胸外科：該患者的臨床診斷為Ia期，若無(wú)心肺功能等特殊禁忌，首先選擇手術(shù)切除病灶。手術(shù)方式可選擇全麻胸腔鏡下右肺上葉切除術(shù)+肺門(mén)縱隔淋巴結清掃術(shù)。

放療科：除了手術(shù)以外，SBRT也是早期非小細胞肺癌的治療選擇?；贜CDB數據庫的大宗人群回顧性研究以及隨機對照研究(STARS/ROSEL)的分析結果提示SBRT不劣于手術(shù)治療：3年0S上，SABR優(yōu)于手術(shù)(95%vs79%,P=0.037);3年RFS上，SABR與手術(shù)類(lèi)似(86%vs80%,P=0.54);在毒性方面，SBRT低于手術(shù)。即使有這樣的結果，目前的NCCN指南仍然規定：除了做臨床試驗，不建議對早期可切除的NSCLC T1-2NOM0患者進(jìn)SBRT。因此，目前對早期非小細胞肺癌使用SBRT的方法主要應用在那些存在手術(shù)禁忌的患者身上。而本案例中患者相對年輕，有良好的心肺功能，能夠承受肺葉切除加系統性淋巴結清掃，因此建議該患者接受肺癌根治手術(shù)，而不推薦進(jìn)行立體定向放療。

治療情況

2013-11-06行剖右胸右肺上葉切除術(shù)+肺門(mén)縱隔淋巴結清掃術(shù)，手術(shù)及恢復過(guò)程順利。術(shù)后病理：右上肺葉低分化腺癌（瘤體2.6cm×2.4cm×2.0cm),未見(jiàn)脈管瘤栓及神經(jīng)侵犯，癌轉移至(12組)0/3只、(11組)0/2只、(10組)2/6只、(7組)0/3只、(4R組)0/2只、(2組)0/3只淋巴結。免疫組化結果：TF-1(+),NapsinA(+),P63(-),P40(-),Ki-67(+),30%,CK7(+)。術(shù)后病理分期：pT1bN1M0,ⅡA期。

圖2.術(shù)后病理低分化腺癌

第二次MDT討論：患者術(shù)后選擇何種方式進(jìn)行輔助治療？

腫瘤內科：根據肺癌根治術(shù)后的輔助治療，2008年LACE研究發(fā)現，術(shù)后輔助化療可以給患者帶來(lái)生存獲益，5年0S的絕對獲益率為5.49%。Ⅱ期和Ⅲ期患者有顯著(zhù)的生存獲益，在亞組分析顯示，只有長(cháng)春瑞濱與鉑類(lèi)藥物聯(lián)合(NP方案)給患者帶來(lái)OS獲益。2019年ASCO會(huì )上，日本JIPANG研究探索了標準NP方案與目前針對非鱗非小細胞肺癌使用常見(jiàn)的培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)方案用于輔助化療的差異：培美曲塞/順鉑v長(cháng)春瑞濱/順鉑，用于完全切除的Ⅱ-ⅢA期非鱗非小細胞肺癌輔助化療的隨機Ⅲ期臨床研究。雖然這項Ⅲ期臨床研究未達到終點(diǎn)，但是在NSCLC患者術(shù)后輔助化療中培美曲塞聯(lián)聯(lián)合順鉑和NP方案比具有相似的療效與更好的耐受性。在NCCN指南中ⅡB及以上分期均需術(shù)后輔助治療，方案推薦4周期含鉑雙藥方案，對于非鱗非小細胞肺癌首先推薦培美曲塞聯(lián)合順鉑，對于鱗癌首先推薦吉西他濱或多西他賽聯(lián)合順鉑。如果不能耐受順鉑，也可以選擇卡鉑。在IB-ⅡA期，具有高危因素的可考慮輔助治療。高危因素包括低分化腫瘤、血管侵犯、楔形切除、腫瘤>4cm、臟器胸膜累及和淋巴結狀態(tài)不明(Nx)。

放療科：該患者完成了剖右胸右肺上葉切除術(shù)+肺門(mén)縱隔淋巴結清掃術(shù)，切除了肺門(mén)、縱隔6站淋巴結，其中第10組淋巴結2顆陽(yáng)性，縱隔2組淋巴結陰性，為R0切除術(shù)后，對于只存在肺門(mén)淋巴結轉移的患者是沒(méi)有必要進(jìn)行術(shù)后輔助放療的。因為根據對ANITA研究的亞組分析顯示術(shù)后輔助放療對進(jìn)行R0切除的術(shù)后病理為N1的患者的生存是有負面影響的，中位生存時(shí)間分別為觀(guān)察組的93.6個(gè)月s放療組的46.6個(gè)月。因此，對于這樣R0切除又經(jīng)歷了肺門(mén)縱隔淋巴結清掃的非小細胞肺癌患者，不建議也不需要進(jìn)行術(shù)后輔助放療。

治療情況

患者于2013-12-05至2014-02-10行4周期A(yíng)P方案輔助化療：培美曲塞二鈉1g靜滴d1+順鉑45mg靜滴d1-3,Q3W。后患者定期復查。

患者于2018-11-14當地醫院復查胸部CT提示：縱隔多發(fā)淋巴結腫大，遂來(lái)院就診。2018-11-18支氣管鏡檢查：右上葉支氣管手術(shù)殘端未見(jiàn)新生物，第4組淋巴結EBUS-TBNA中找到非小細胞癌細胞。2018-11-25胸部強化CT示：右肺癌術(shù)后，縱隔內淋巴結(4R組)轉移，圖2。顱腦MRI、腫瘤標志物等檢查未見(jiàn)異常。目前診斷：右肺腺癌術(shù)后，縱隔淋巴結轉移，rTON2M0,ⅢA期。

圖3.2018-11-20胸部增強CT縱隔4R區腫大淋巴結

第三次MDT討論：患者術(shù)后復發(fā)，如何進(jìn)行下一步治療。

胸外科：右上肺癌術(shù)后，目前4R組淋巴結出現了復發(fā)，病理明確為非小細胞癌?；颊叽颂幍牧馨徒Y復發(fā)，不排除初次手術(shù)清掃不徹底，如奇靜脈弓內側殘留部分淋巴結的可能性?；颊吣壳暗募膊√幱趨^域復發(fā)狀態(tài)，根據NCCN指南，可以選擇手術(shù)切除及根治性放化療。此時(shí)，應首先判斷手術(shù)根治性切除的可能性?；颊叩挠覀刃厍患?織組淋巴結處經(jīng)前次手術(shù)，目前的解剖結構已改變且極有可能存在明顯粘連，手術(shù)難度大：而且，CT提示4R組淋巴結與上腔靜脈之間的間隙不清，有可能已侵犯腔靜脈壁。以上兩者均提示手術(shù)根治性切除病灶的難度較大，存在無(wú)法RO切除的可能性。因此，建議患者首選放療。

腫瘤內科：患者術(shù)后出現縱隔淋巴結轉移，病理也進(jìn)一步證實(shí)，如果能進(jìn)一步免疫組化，可明確分型的具體類(lèi)型?？紤]患者目前仍處于局部復發(fā)，治療原則為根治性放化療?，F在，PACIFIC研究證實(shí)對于Ⅲ期非小細胞肺癌患者放化療后可行Durvalumab免疫維持治療。JT0雜志公布了該研究的最新數據。數據顯示，免疫維持組vs觀(guān)察組的中位0S分別為47.5個(gè)月和29.1個(gè)月(HR=0.71),48個(gè)月的0S率分別為49.6%和36.3%，兩組的中位PFS分別為17.2個(gè)月和5.6個(gè)月(HR=0.55),48個(gè)月的PFS率分別為35.3%和19.5%。

放療科：該患者目前出現了縱隔4R區淋巴結腫大，對于這樣以往有肺癌病史并經(jīng)過(guò)肺癌根治術(shù)的患者。該患者經(jīng)氣管鏡下4R組淋巴結穿刺活檢后被確診為非小細胞肺癌，為右肺腺癌術(shù)后縱隔淋巴結轉移，分期為T(mén)ON2M0,ⅢA期。雖然是屬于轉移，但是疾病仍然是區域性疾病，有根治的可能性，手術(shù)或者放療等局部治療是第一選擇。由于腫大淋巴結存在淋巴結包膜外侵犯，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)根治，同步放化療成為治療首選；放療的趨勢是選擇調強放療，針對縱隔內轉移淋巴結進(jìn)行累及野照射，由于是腺癌，同步化療方案可以選擇等效低毒的培美曲塞+順鉑/卡鉑方案。

治療情況

2018-12-09至2019-01-23行同步放化療，GTV為縱隔內淋巴結(4R組)轉移病灶。CTV為縱隔2R區、縱隔4R區、右側支氣管殘端和右側肺門(mén)淋巴引流區，GTV均勻外放O.5cm而形成PGTV,CTV均勻外放0.5cm而形成PTV,PGTV劑量60Cy/30F/6w,PGTV劑54Gy/30F/6w。危及器官劑量有肺平均劑量：762cGy,V20=15%,V30=9%,脊髓Dmax=4070cGy,心臟V40=5%。 2018-12-09、2018-12-30、2019-01-21行同步化療3周期：培美曲塞0.9g靜滴d1+卡鉑600g靜滿(mǎn)d1,Q3W。放療后1個(gè)月復查胸部CT提示：淋巴結明顯縮小，見(jiàn)圖3，療效為PR。治療后進(jìn)入門(mén)診隨訪(fǎng)。

圖4.2019-02-06胸部增強CT縱隔4R區淋巴結縮小

2023年7月，患者于當地醫院復查胸部CT,結果提示兩肺及縱隔淋巴結轉移，遂至我院就診。2023-07-15胸部增強CT示（圖4）：兩肺有多枚小結節，右肺明顯，考慮轉移；雙側鎖骨區結節，縱隔內有數枚淋巴結影，考慮轉移。2023-07-18右側鎖骨上窩淋巴結穿刺活檢病理示：（右鎖骨上結）纖維組織內轉移或浸潤性低分化癌，分子檢測結果：EGFR基因（ARMS法）（腫瘤樣本中檢測到EGFR Ex20ins突變。免疫組化：ALK（D5F3）(-)、P40（-）、TTF-1（+）。顱腦MR1、腫瘤標志物等其余檢查未見(jiàn)明顯異常。目前診斷：右肺腺癌術(shù)后，兩肺轉移、縱隔及鎖骨上淋巴結轉移，rTON3M1a,IVA期，EGFR Ex20ims突變。

圖5.2023-07-15胸部CT可見(jiàn)肺內轉移瘤

圖6.鎖骨上淋巴結穿刺活檢病理

第四次MDT討論：患者腫瘤出現遠處轉移，下一步該如何治療？

影像科：右肺癌術(shù)后縱隔淋巴結轉移經(jīng)放療后復查雙肺胸膜下新出多枚細小結節，結清；縱隔1區及2R區有多枚增大的淋巴結影，較前新出；結合病史，均考慮轉移所致的可能性大。

腫瘤內科：在肺癌靶點(diǎn)突變中最常見(jiàn)的一類(lèi)基因突變類(lèi)型是EGFR。中國非小細胞肺癌患者的突變率為35%-40%，常見(jiàn)突變位點(diǎn)發(fā)生在18、19、20和21號外顯子上。其中，19號外顯子缺失突變占45%，21號外顯子L858R點(diǎn)突變占40%-45%，這兩種突變?yōu)槌Ｒ?jiàn)突變。除19與21號外顯子外，在EGFR突變中有一種亞型，被稱(chēng)為EGFR Ex220插入突變(EGFR Ex20ims),在EGFR突變中占4%-10%。此類(lèi)患者使用傳統的一代、二代EGFR-TKI的療效均不理想，導致預后比較差。在中國，目前還沒(méi)有針對EGFR Ex220ins的靶向藥物上市，所以當前針對EGFR Ex20is突變的患者，一線(xiàn)治療上還是首選化療治療。通常選擇培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)化療，或者化療聯(lián)合抗血管生成靶向藥貝伐珠單抗（也屬于常用方案)。

治療情況

2023-08-01至2023-08-22予以行AC+貝伐珠單抗方案治療2周期：培美曲塞0.9g靜滴d1+卡鉑500mg靜滴d1+貝伐珠單抗600mg靜滴d1,Q3W。兩次化療加抗血管治療后2023-09-13胸部CT示（圖5）：兩肺轉移瘤增多、增大。療效評價(jià)：PD?；颊咴诮邮芑熤?，體力情況下降，S-2,右側鎖骨上淋巴結仍腫大，大小質(zhì)地同前。2023-09-15對鎖骨上淋巴結穿刺活檢組織行PD-L1表達(2C3抗體)檢測，示：TPS=80%。

圖7.2023-09-13胸部CT可見(jiàn)肺內多發(fā)轉移瘤

第五次MDT討論：患者腫瘤經(jīng)系統化療再次進(jìn)展，下一步如何治療。

病理科：將肺癌的PD-L1免疫組化應用TPS進(jìn)行評估。TPS應對切片內所有的腫瘤細胞進(jìn)行陽(yáng)性率評估，陽(yáng)性的腫瘤細胞應表現為線(xiàn)性的、可靠的細胞膜著(zhù)色（胞漿可著(zhù)色，可不著(zhù)色)。其余的細胞，主要是炎癥細胞和腫瘤間質(zhì)細胞、血管內皮細胞等，即使為陽(yáng)性，也不能被記入陽(yáng)性細胞。因此，對于肺癌PD-L1陽(yáng)性率的評估，除了對免疫組化片進(jìn)行定量計數外，同時(shí)應結合HE形態(tài)，對無(wú)效細胞進(jìn)行甄別。本例的腫瘤細胞著(zhù)色清晰而明顯，背景上的炎癥細胞以及間質(zhì)細胞基本為陰性，干擾較弱。本例的腫瘤細胞PD-L1的陽(yáng)性率較高(>50%，應被當做PD-L1高表達的病例，患者后期在免疫治療中獲益的可能性較高。

腫瘤內科：化療聯(lián)合抗血管治療的療效不佳，并且出現了體力評分的下降，淋巴結穿刺PD-L1(22C3)提示患者屬于免疫高表達人群。EGFR基因是免疫單藥治療的負性因子，免疫治療的療效不佳，但考慮該患者有EGFR耐藥突變，目前這類(lèi)患者能進(jìn)行免疫治療的獲益數據并不多。在2018年，免疫PD-1藥物已經(jīng)在國內上市，考慮患者有多線(xiàn)化療耐藥，結合PD-L1TPS≥50%，可考慮免疫治療。

治療情況2023-09-28開(kāi)始予以帕博利珠單抗200mg靜滴Q3W治療。用藥后，患者的體力狀況逐漸得到改善，PS=0。定期進(jìn)行復查，胸部CT提示雙肺結節及淋巴結未見(jiàn)增大。療效評價(jià)SD。無(wú)不良反應。根據隨訪(fǎng)，患者于2024年10月死于非腫瘤事件。

總結

該患者是一例EGFR Exa20ims突變患者。這是EGFR-TKI耐藥突變，但同時(shí)該患者有PD-L1免疫高表達。既往的研究均顯示EGFR敏感突變患者的PD-1/-PD-L1抑制劑的療效不佳且易出現超進(jìn)展，因此，大多數的免疫藥物研究中均排除了EGFR敏感突變的人群，僅IMPOWER150研究中顯示EGFR/ALK突變患者在化療聯(lián)合貝伐珠單抗和免疫的四藥聯(lián)合方案中有獲益，但大部分也是TKI耐藥后的患者。但臨床中有部分為EGFR耐藥突變的患者，如EGFR Ex2Ois，這部分人群的靶向治療的療效有限，免疫治療是否有獲益也是值得探索的。所以，對于攜帶EGFR Exz20ins的患者，由于其較高的PD-L1表達，這部分患者可能從兔疫治療中獲益，但仍需更多的研究數據來(lái)證實(shí)。