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    雙免阻斷療法到底“火”在哪里?

    2024-04-22 14:54 閱讀:4088 來(lái)源:愛(ài)愛(ài)醫 作者:張建鑫 責任編輯:柳葉彎刀
    [導讀] 自從2011年Y藥(ipilimumab,伊匹木單抗)獲得FDA批準用于惡性黑色瘤的治療以及2014年O藥(nivolumab,納武利尤單抗)與K藥(pembrolizumab ,帕博利珠單抗)相繼在惡性黑色素瘤中獲批以來(lái),以針對CTLA-4與PD-1/L1為代表的免疫檢查點(diǎn)治療(以下簡(jiǎn)稱(chēng)免疫治療)一路勢如破竹,不僅實(shí)現了從腫瘤二線(xiàn),一線(xiàn),術(shù)后輔助治療甚至新輔助治療領(lǐng)域的全覆蓋,而且在適應癥上囊括了臨床中大部分的實(shí)體瘤,毫無(wú)爭議在不到10年的時(shí)間極大改寫(xiě)了腫瘤治療的藍圖,為越來(lái)越多的患者帶來(lái)了長(cháng)期生存的信

    背景

    自從2011年Y藥(ipilimumab,伊匹木單抗)獲得FDA批準用于惡性黑色瘤的治療以及2014年O藥(nivolumab,納武利尤單抗)與K藥(pembrolizumab ,帕博利珠單抗)相繼在惡性黑色素瘤中獲批以來(lái),以針對CTLA-4與PD-1/L1為代表的免疫檢查點(diǎn)治療(以下簡(jiǎn)稱(chēng)免疫治療)一路勢如破竹,不僅實(shí)現了從腫瘤二線(xiàn),一線(xiàn),術(shù)后輔助治療甚至新輔助治療領(lǐng)域的全覆蓋,而且在適應癥上囊括了臨床中大部分的實(shí)體瘤,毫無(wú)爭議在不到10年的時(shí)間極大改寫(xiě)了腫瘤治療的藍圖,為越來(lái)越多的患者帶來(lái)了長(cháng)期生存的信心與希望。

    除了單藥使用或者聯(lián)合化療以外,免疫治療還有其它重要的治療模式,而其中的雙免疫阻斷療法毫無(wú)疑問(wèn)就是一把尖刀。 截至目前,雙免疫阻斷療法已經(jīng)在包括惡性黑色瘤,具有MSI-H/dMMR(高度微衛星不穩定/錯配修復缺失)的結直腸癌,腎癌,惡性胸膜間皮瘤,晚期肝癌,晚期非小細胞肺癌共6種腫瘤中獲批。此外,雙免疫阻斷模式還在很多其它實(shí)體瘤,比如食管癌,小細胞肺癌,卵巢癌,膽管癌,軟組織肉瘤等瘤種中進(jìn)行療效與安全性的研究,初步療效可期。 除了適應癥有望進(jìn)一步擴大以外,相比于單免疫的諸多缺陷以及聯(lián)合化療帶來(lái)的嚴重毒副反應比如消化道反應,骨髓抑制等,雙免疫阻斷療法還有望實(shí)現真正意義上的“去”化療,用于PD-L1低表達,肝轉移,腦轉移等特殊人群的治療,甚至在克服PD-1耐藥方面發(fā)揮作用,這些證據都表明雙免疫阻斷療法在免疫治療中的巨大潛力以及廣闊的應用前景。 雖然雙免疫阻斷模式早在2015年就被FDA批準用于晚期惡性黑色瘤的一線(xiàn)治療,而該治療模式于今年9月份才在國內獲批用于晚期惡性胸膜間皮瘤的一線(xiàn)治療,這也間接表明國內外顯然在免疫治療領(lǐng)域存在一定的差距。 基于此,在下文中,我們將從臨床應用的角度對雙免疫阻斷模式進(jìn)行剖析,希望能夠對大家的臨床應用提供一定的幫助。

    雙免疫的基本原理

    無(wú)數的研究已經(jīng)證實(shí),相比于正常人而言,腫瘤患者的免疫能力普遍低下。然而,腫瘤患者其實(shí)自身并不是沒(méi)有免疫能力,只是其免疫能力被機體的一些負性檢查點(diǎn)鎖住了,比如CTLA-4,PD-1/L1等。如果使用相應的藥物比如PD-1抗體將鎖鏈打開(kāi)的話(huà),腫瘤患者自身的免疫能力就能被釋放出來(lái),從而特異性的攻擊腫瘤。 事實(shí)上,鎖住腫瘤患者免疫能力的不止有PD-1這一把鎖,在PD-1的上游還有另一把鎖,也就是CTLA-4,如果將CTLA-4與PD-1同時(shí)阻斷實(shí)現所謂的“雙管齊下”的話(huà),機體所釋放出的免疫能力就會(huì )更多,從而能夠發(fā)揮更強的抗腫瘤活性,這便是雙免疫阻斷療法的基本原理所在。

    目前,除了這兩個(gè)被廣泛報道的免疫檢查點(diǎn)以外,還有其它一些檢查點(diǎn)也被陸續發(fā)現與報道出來(lái),比如TIGHT , LAG-3等,所以在今后,我們也很可能會(huì )看到PD-1與不同的其它免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行聯(lián)合,比如抗TIGHT抗體,LAG-3抗體等,而不僅僅只有在當前一枝獨秀的O+Y藥組合,即經(jīng)典的nivolumab+ipilimumab (納武利尤單抗+伊匹木單抗,PD-1/L1+CTLA-4)。

    雙免疫療法的優(yōu)勢

    1.長(cháng)生存獲益 

    免疫治療的一個(gè)主要特點(diǎn)就是療效持久,但是單免的療效有限,而雙免疫阻斷則能很好的進(jìn)行補充。以惡性黑色素瘤為例,當前關(guān)于雙免應用于晚期腫瘤隨訪(fǎng)時(shí)間最長(cháng)的臨床研究就是checkmate067[1],也就是雙免療法首次獲批的臨床研究。在最近公布的checkmate067長(cháng)達6.5年的隨訪(fǎng)數據中,晚期惡性黑色瘤患者使用雙免療法(O藥+Y藥)的6.5年生存率高達50%以上,也就是說(shuō)有近一般的患者有機會(huì )活過(guò)六年半,而這樣神奇的療效在雙免疫療法沒(méi)有誕生之前是幾乎完全不敢想象的。 如果說(shuō)惡性黑色瘤只是傳統意義上的小瘤種,那么雙免疫療法在實(shí)體瘤第一大瘤種-肺癌的表現其實(shí)也可圈可點(diǎn),在最近更新的checkmate-227[2](O藥+Y藥)4年的隨訪(fǎng)數據中,晚期肺癌使用雙免疫療法4年的生存率可達24%,而傳統的含鉑雙藥化療4年的生存率僅10%,這些有力的證據都表明,雙免疫療法確實(shí)能夠給一部分患者帶來(lái)長(cháng)期的生存獲益。

    2.“去”化療變?yōu)楝F實(shí)

    目前免疫治療單藥在二線(xiàn)治療的有效率僅20%,提示免疫治療的療效有很大的改善空間。盡管尋找所謂的優(yōu)勢人群確實(shí)能夠提高療效,比如PD-L1以及TMB高表達的人群,但是在當前,改善免疫治療療效比較現實(shí)的方式可能還是聯(lián)合治療,比如聯(lián)合化療,雙免疫阻斷療法等。 雖然免疫治療+化療這一治療模式的療效在臨床中被廣泛證實(shí),但是免疫治療聯(lián)合化療所帶來(lái)的毒副反應仍然不可小覷,比如惡心,嘔吐等消化道反應以及貧血,血小板減少,白細胞減少等骨髓抑制,而且很有可能會(huì )影響患者的生活質(zhì)量。此外,盡管作用機制不一樣,免疫治療與化療都可能會(huì )導致肝炎,腎炎,腸炎甚至血液學(xué)毒性,所以,這也給臨床在毒副反應的鑒別與處理上帶來(lái)了一定的難度。 最后,盡管目前還無(wú)法對這兩種聯(lián)合治療模式的療效與安全性進(jìn)行頭對頭的比較研究,但是,從“去化療”角度來(lái)講,雙免疫阻斷模式確實(shí)可視為一種行之有效的治療手段。

    3.治療腦轉移

    除了在為惡性黑色瘤,晚期非小細胞肺癌的一般人群帶來(lái)長(cháng)期生存獲益以外,雙免疫療法對腦轉移可能同樣有效,而目前PD-1單藥在腦轉移的治療依據明顯不足。舉例說(shuō)明,最近更新的checkmate-204研究顯示,雙免疫療法能夠為無(wú)癥狀的惡性黑色瘤腦轉移患者帶來(lái)較高的療效,有效率可達50%以上,而對有癥狀的腦轉移患者也有20%左右的療效,這也實(shí)際上表明,腦轉移的患者也很可能是雙免疫阻斷模式的獲益人群,只是需要注意的是,臨床在選擇腦轉移的患者進(jìn)行治療的時(shí)候,最好首選無(wú)癥狀的患者,從而盡可能的確保療效。

    4.逆轉免疫治療耐藥

    盡管免疫治療能帶來(lái)相對持久的生存獲益,但類(lèi)似于任何抗腫瘤治療藥物,耐藥的發(fā)生將不可避免??紤]到免疫微環(huán)境的復雜性,目前免疫治療耐藥機制研究以及后續的處理模式已成為臨床的重點(diǎn)與難點(diǎn),而雙免疫療法的出現有望為免疫治療耐藥的克服帶來(lái)新的希望。比如最近陸續被報道的臨床研究結果顯示,對于既往曾接受PD-1單藥治療(比如O藥,K藥等)的晚期惡性黑色素瘤患者,耐藥后再使用雙免疫阻斷(即O藥+Y藥)仍有30%的患者有效,而僅使用Y藥的話(huà),其有效率不足10%,表明雙免疫阻斷有望成為逆轉耐藥的重要治療模式。

    鑒于雙免疫阻斷療法在克服免疫耐藥方面的潛在價(jià)值,其它雙免疫組合的臨床研究(比如PD-1+TIGHT,PD-1+LAG3等)儼然已經(jīng)成為了當前免疫治療的研究熱點(diǎn)與方向。 如何降低毒副反應 盡管雙免疫阻斷模式存在諸多優(yōu)勢,但是,雙免疫阻斷一個(gè)不可忽視的問(wèn)題就是其潛在的毒副反應,這也很可能就是該治療模式在當前還未在國內臨床大范圍推廣與普及的主要原因之一。事實(shí)上,早期的代表性臨床研究比如checkmate-067的數據確實(shí)顯示,O+Y(1mg/kg+3mg/kg,也即經(jīng)典的1+3作用模式)的嚴重毒副反應的發(fā)生率可達60%。 但是,隨著(zhù)免疫治療的快速發(fā)展以及研究的不斷深入,越來(lái)越多的研究開(kāi)始試圖通過(guò)探索不同的劑量組合來(lái)降低雙免疫嚴重毒副反應。Checkmate-511[3]研究無(wú)疑是代表性的例子,該研究就首次直接比較了O+Y藥兩種不同的劑量組合(1mg/kg+3mg/kg,也即經(jīng)典的1+3作用模式對比3mg/kg+1mg/kg)在晚期惡性黑色素瘤患者中的療效與安全性,對比于1+3的治療模式所引起的高達50%的嚴重毒副反應發(fā)生率,3+1的治療模式的嚴重毒副反應的發(fā)生率僅30%,該研究還進(jìn)一步發(fā)現,在降低毒副反應的同時(shí),不管是在有效率,PFS(無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間)以及OS(總生存時(shí)間)等療效指標的比較方面,3+1的治療模式與1+3的治療模式并未出現明顯差異,這也表明3+1的治療模式在降低毒副反應的同時(shí)并不降低療效。 除了在惡性黑色素瘤中公布的代表性研究以外,事實(shí)上,2020年在晚期非小細胞肺癌中獲批的Checmate-227以及Checkmate-9LA都將O+Y藥組合的劑量設定為3mg/kg+1mg/kg,同時(shí)還將Y藥的給藥周期,從以往設定的每3周給藥延長(cháng)至每6周給藥,這一變化不僅是雙免疫阻斷模式在臨床應用的縮影,也很可能進(jìn)一步證實(shí)3+1的治療模式可能更符合臨床的實(shí)際需求。

    臨床應用細節

    鑒于雙免疫阻斷在毒副反應方面的潛在風(fēng)險,所以臨床在使用雙免疫阻斷模式之前還是有很多細節需要注意。如在治療前應盡可能完善相關(guān)檢查——比如心電圖,心肌酶譜,心臟彩超,TSH ,T4, 皮質(zhì)醇,ACTH等指標,從而為后續的免疫相關(guān)性毒副反應的鑒別提供有力的依據。 此外,在使用的細節方面還需要注意藥物使用順序與濃度配置。比如在臨床應用的順序方面,應是O藥在前,Y藥在后,在具體的藥物濃度配置方面,O藥的終濃度仍是經(jīng)典的1-10mg/ml,而Y藥的終濃度則為1-2mg/ml,輸注的時(shí)間為30分鐘以上,兩種藥物的輸注最好在同一天完成。 最后,鑒于免疫相關(guān)性毒副反應的不可預測性,建議在治療期間以及治療結束后都應對患者進(jìn)行密切隨訪(fǎng),對可能發(fā)生的嚴重毒副反應比如肝炎,腸炎,垂體炎等保持高度警惕,一經(jīng)發(fā)現,并立即進(jìn)行針對性的處理。

    總結

    綜上所述,雙免疫阻斷模式已經(jīng)成為晚期腫瘤的重要治療模式,同時(shí)也有望在克服耐藥,在特殊人群比如腦轉移的治療,“去“化療等方面發(fā)揮重要作用。但是,雙免疫阻斷模式在給腫瘤患者帶來(lái)希望的同時(shí),也不可避免的會(huì )存在一些問(wèn)題,比如耐藥機制的闡明,優(yōu)勢人群的選擇,毒副反應的預測與處理等。只有這些問(wèn)題得到解決,雙免疫阻斷模式的潛力才能最大程度得以釋放,患者才能從中得到更大的生存獲益。 

    參考文獻 

    1.Paz-Ares LG, Ramalingam SS, et al.First-Line NivolumabPlus Ipilimumab in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: 4-Year Outcomes Fromthe Randomized, Open-Label, Phase 3 CheckMate 227 Part 1 Trial, Journalof Thoracic Oncology (2021),doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.09.010. 

    2.Jedd D. Wolchok, VannaChiarion-Sileni,et al. Long-Term Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab orNivolumab Alone Versus Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma. Accepted on October 28, 2021 and publishedat ascopubs.org/journal/jcoonNovember 24,2021: DOIhttps://doi. org/10.1200/JCO.21.02229. 3.InesPires da Silva, Tasnia Ahmed,et al.Ipilimumab alone or ipilimumab plusanti-PD-1 therapy in patients with metastatic melanoma resistant toanti-PD-(L)1 monotherapy: a multicentre, retrospective, cohort study.Lancet Oncol 2021.Published Online May 11,2021 https://doi.org/10.1016/ S1470-2045(21)00097-8


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